Фармакогенетика (греч. pharmakon лекарство + генетика) раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий зависимость реакций организма на лекарственные средства от наследственных факторов.
Генетическая диагностика аллельных вариантов CYP2C9
Известно, что одни и те же лекарственные препараты и их дозы могут оказывать разное влияние на больных - те лекарства, что являются спасением для одного, могут стать бесполезными для другого, а для третьего и вовсе оказаться смертельными. Реакция на препарат во многом зависит от особенностей метаболизма, обусловленного генетически. Функцию обезвреживания и выведения опасных для организма продуктов распада лекарственных веществ и ксенобиотиков выполняет система детоксикации.
Одним из наиболее важных элементов этой системы является фермент-цитохром р450, а именно его вариант CYP2C9, который ускоряет биотрансформацию - процесс превращения многих лекарств (фенитоин, варфарин, тамоксифен, глипизид, сульфаметоксазол, алкирирующие противоопухолевые препараты - циклофосфамид, некоторые антидепрессанты (амитриптиллин, флуоксетин), некоторые нестероидные противовоспалительные препараты - ибупрофен, напроксен).
Различные варианты CYP2C9 - определяют повышенную или пониженную скорость выведения лекарств из организма.
- Если препарат выводится из организма чрезвычайно быстро, до накопления необходимой дозы он не успеет оказать нужного терапевтического эффекта;
- С другой стороны-медленное выведение и накопление препарата в тканях может привести к нежелательным последствиям.
В первом случае лекарство нужно давать больному в большей, чем обычно дозе, во втором - в меньшей или заменять аналогом с другой химической структурой.
Нормальным аллельным вариантом считается CYP2C9*1, при его генетических изменениях (мутациях) происходит снижение активности фермента, что ведет к развитию риска нежелательных осложнений при фармакотерапии. Среди аллельных вариантов CYP2C9, связанных с фенотипом «плохого» лекарственного метаболизма чаще всего встречаются:
- CYP2C9 аллель *2 (Arg>Cys Codon 1,144С)
- CYP2C9 аллель *3 (IIe>LeuCodon359,395L)
Активность фермента у носителей CYP2C9*2 составляет 18% от нормы, а у CYP2C9*3 только 5%.
Частота встречаемости аллелей гена CYP2C9 у российской популяции:
- CYP2C9*l-82%
- CYP2C9*2-11%
- CYP2C9*3-7%
CYP2C9 - имеет очень важное значение в кардиологии, поскольку участвует в метаболизме антикоагулянтных препаратов. Непрямые коагулянты являются высокоэффективными препаратами для профилактики тромбоэмболических осложнений. Главной опасностью при их применим становятся геморрагические осложнения.
Наиболее часто применяемым препаратом этой группы является варфарин. Полиморфизм гена CYP2C9 приводит к снижению активности данного изофермента, накоплению антикоагулянта в организме и развитию кровотечений. Частота кровотечений у носителей мутаций при применении варфарина составляет до 26,5% , из них больших - требующих переливания крови, хирургического вмешательства -до 4,2% в год.
Исследование групп пациентов, проходящих курс терапии варфарином, показало, что при наличии одного из вариантов CYP2C9*2 или CYP2C9*3 содержание варфарина в крови превышает принятые нормы. У пациентов с такими аллелями риск серьезного кровоизлияния, угрожающего жизни пациента, повышается в несколько раз.
Необходимая ежедневная доза Варфарина у носителей аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 существенно ниже, а терапевтический эффект достигается значительно быстрее по сравнению с пациентами, не несущими данных аллельных вариантов.
Для проведения эффективной и безопасной терапии варфарином начальная доза должна составлять:
- При выявлении у пациента генотипа CYP2C9* 1/1-5 мг/сутки;
- При выявлении у пациента генотипа CYP2C9* 1/2- 3,75 мг/сутки;
- При выявлении у пациента генотипа CYP2C9*l/3- 2,5 мг/сутки
Для носителей CYP2C9*2/2, *2/3, *3/3 -предположительно 2,5 мг/сутки
Подготовка к исследованию: не требуется
Материал для исследования: цельная кровь (2-3 мл), с ЭДТА
Вопросы и комментарии