Гемопоэтические стволовые клетки признаны в качестве СК более 40 лет назад. В последние годы доказана высокая пластичность ГСК, которые могут быть источником происхождения не только клеток крови, но и специфических клеток других тканей – мышц, кровеносных сосудов, клеток печени и нервной системы и др. ГСК отличаются четырьмя свойствами: способны к самовоспроизведению; дифференцируются в специфические клетки; могут быть мобилизованы из костного мозга и обратно; для них характерна программируемая гибель (апоптоз).
К числу первых заболеваний, при которых вполне естественно стали использовать с лечебной целью ГСК, относятся гемобластозы (острые лейкозы, миеломная болезнь, лимфогрануломатоз и пр.). При перечисленных заболеваниях опухолевые гемопоэтические клетки разрушаются с помощью больших доз химиотерапии и/или общего облучения с последующим восстановлением нормального гемопоэза путем трансплантации аллогенных ГСК от доноров, совместимых с реципиентом по лейкоцитарным антигенам (HLA).
К середине 90-х годов прошлого столетия число трансплантаций гематогенных (гемопоэтических) стволовых клеток в 12 ведущих странах Европы достигло 16-17 операций на 1 млн. человек, большинство из которых проведено при лейкемии, анемии, наследственных дефектах метаболизма. По аналогии с лечением гемобластозов изучают возможность использования ГСК с целью «реконструирования» «репрограмирования» иммунной системы при некоторых аутоиммунных заболеваниях – системной красной волчанке, ревматоидном артрите, сахарном диабете типа 1. При перечисленных заболеваниях больным вводили большие дозы цитостатиков или проводили общее облучение, что вызывало гипоплазию или аплазию гемопоэза и клеток иммунной системы, с последующим введением собственных (аутологичных) или донорских (аллогенных) ГСК, вызывающих восстановление кроветворения и иммунной системы.
Рассеянный склероз (РС) как хроническое мультифакториальное аутоиммунное заболевание ЦНС, характеризующееся непрерывным течением во времени и проявляющееся либо в виде отдельных обострений, либо в форме непрерывно прогрессирующего процесса, закономерно становится объектом внимания исследователей, занимающихся СК.
Применяемые в настоящее время методы лечения РС малоэффективны. Это явилось причиной поиска новых более эффективных способов терапии. Одним из наиболее перспективных методов лечения РС, эффективность которого в настоящее время изучается во многих медицинских центрах, является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).Применение ТГСК позволило сделать прорыв в лечении многих онкологических и гематологических заболеваний. В настоящее время изучается эффективность данного метода лечения у больных с аутоиммунными заболеваниями, в том числе больных РС.
Высокодозная иммуносупрессивная терапия (ВДТ) в сочетании с трансплантацией стволовых кроветворных (гемопоэтических) клеток (ТГСК) – принципиально новый подход, предполагающий возможность излечения ряда форм РС. Главная задача ВДТ + ТСКК при аутоиммунных заболеваниях, в том числе при РС, – эрадикация пула аутореактивных лимфоцитов и их предшественников. Проведенные клинические исследования в рамках EBMT (европейской группы по трансплантации костного мозга, European Bone Marrow Transplantation Group) показали, что данный метод лечения у 79,3%больных приводит к улучшению состояния. Однако, с целью получения более выраженного эффекта в настоящее время изучаются подходы с предварительной элиминацией иммунокомпетентных клеток методами in vitro или in vivo. Одним из таких подходов является применение антитимоцитарного иммуноглобулина как одного из компонента ТГСК, а также применение препаратов снижающих количество иммунокомпетентных клеток перед забором ГСК. В настоящее время имеются немногочисленные данные о применении кладрибина перед забором ГСК, что позволяет значительно уменьшить содержание иммунокомпетентных клеток в трансплантате. В нашей стране недавно закончены клинические испытания отечественного аналога кладрибина - препарата «лейкладин»при ряде онкогематологических заболеваний и при рассеянном склерозе.
Перспективы
Несмотря на существенный прогресс, достигнутый в изучении СК, для их широкого клинического применения необходимо решить много важных практических вопросов. Например, как долго могут функционировать трансплантированные клетки; отражают ли результаты исследований, выполненных на лабораторных животных, ситуацию с возможностью применения СК у человека; соответствует ли нейротрансмиттерная нейрональная сеть замещенных нейроглиальных комплексов нативным нейронам и глии? И, тем не менее, уже сейчас можно констатировать, что как в неврологии, так и в нейрохирургии лечебные технологии с использованием СК будут и дальше развиваться и, по-видимому, со временем смогут занять достойное место в ряду методов коррекции нарушений деятельности нервной системы. В частности, создаются специальные генно-модифицировнные линии нейронов и глии с целью пересадок и заместительной терапии. Эти клетки имеют высокую инвазивность, пролиферативную активность для создания ростков здоровой ткани и не опасны в плане канцерогенеза. Проводится интенсивное изучение генов, сигнальных молекул и ростовых факторов, контролирующих активное размножение и выживание донорских клеток в нервной ткани.
Долгое время считалось, что острые травматические повреждения ЦНС необратимы из-за отсутствия пролиферации нейронов в зоне поражения и невозможности повторного роста аксона у нейронов. Причину искали в свойствах окружающей астроглии, блокирующей регенерацию нервных клеток. Однако последние эффективные пересадки иммортализованных клеток в поврежденный спинной мозг доказывают возможность восстановления нервных связей мотонейронов, если имплантант размещали дистальнее повреждения. Столь же эффективными оказались пересадки нейробластов в разные зоны механически поврежденного головного мозга.
К числу неврологических заболеваний, при которых предполагается возможность применения с лечебной целью СК, относится
- паркинсонизм,
- хорея Гентингтона,
- боковой амиотрофический склероз,
- инсульт,
- ранние формы болезни Альцгеймера,
- травматические поражения нервной системы,
- рассеянный склероз.
Паркинсонизм считают одним из первых заболеваний, при котором можно будет использовать трансплантацию СК с лечебной целью и ожидать реальных результатов.
Исследователи из Университета Джона Гопкинса использовали человеческие зародышевые СК для восстановления двигательных нейронов у крыс с моделью бокового амиотрофического склероза, индуцированного нейротропным вирусом. Выжившим после заражения животным с параличом конечностей вводили СК в ткани, смежные с разрушенными моторными нейронами спинного мозга. G.Steinberg, e.a. из отдела нейрохирургии Стендфордского университета у крыс с моделью инсульта изучали выживаемость, миграцию, дифференцировку и функциональные свойства человеческих зародышевых нервных СК. Через 5 нед. после введения СК наблюдали их миграцию в область повреждения и дифференцировку в нейроны. Результаты этого исследования свидетельствуют о потенциальной возможности использования СК в лечении мозгового инсульта. Особенности биологии мышечных СК, которые состоят в том, что они в отличие от других ВСК при введении реципиентам не отторгаются их иммунной системой, поскольку на поверхности этого вида СК отсутствуют белковые маркеры, позволяют рассчитывать на возможность их использования при лечении некурабельного генетического заболевания – миодистрофии Дюшенна. Так, введение в дистрофичные мышцы мышечных СК mdx-мышам с моделью данного заболевания приводило к «реконструированию» 25% мышечных клеток.
Результаты изучения свойств ЭСК и ВСК свидетельствуют об огромных потенциальных возможностях их использования в лечебной практике. Во многих исследованиях показано, что и ВСК, и ЭСК могут восстанавливать поврежденные органы и ткани. В плане практического применения СК остается еще много нерешенных вопросов. Можно ли будет, в частности при РС, ограничится только лишь ВСК? Сколько разных источников СК потребуется в короткие сроки для получения нужного их количества? Пока невозможно предсказать какие СК – ЭСК, зародышевые или ВСК будут в наибольшей степени соответствовать клиническим задачам. Для ответа на эти вопросы необходимо проведение большого количества исследований.
В заключение следует сказать, что создание в перспективе национального банка СК (ЭСК, ГСК, ВСК), например, на базе Республиканского центра трансплантации костного мозга, позволило бы интегрировать и унифицировать научно-практическую деятельность в республике, направленную на использование клеточных технологий не только в онкогематологии но и в неврологии и нейрохирургии и других областях практической медицины.
Вопросы и комментарии