Гены иммунитета и минерального обмена

Гены факторов антигеного распознавания и иммунного ответа

• Ген интерлейкина 4 полиморфизм IL-4 C589T

Цитокины являются медиаторами межклеточных коммуникаций при иммунном ответе, гемопоэзе и развитии воспаления, эффекторами некоторых реакций иммунитета и служат связующим звеном между иммунной и другими системами организма. Ген IL-4 участвует в формировании иммунного ответа. Он играет большую роль во взаимодействии клеточных и гуморальных факторов иммунных и воспалительных реакций (оказывает противовоспалительное действие). IL-4 тормозитэкспрессию тканевого фактора, вызывая гипокоагуляцию и усиление секреции активатора плазминогена и подавляетдействие IL-1β, IL-6 и TNFα на эндотелиальные клетки и макрофаги, являющиеся основными триггерами гиперкоагуляции. IL-4 усиливает выработку IgE, что может провоцировать развитие аллергических реакций и воспаления дыхательных путей.

В то же время он повышает цитокинетическую активность макрофагов, способствует миграции в очаг воспаления нейтрофилов, усиливает выработку колониестимулирующих факторов. Вместе с другими факторами иммунного ответа он участвует во множестве иммунных реакций.

Наибольшее фунциональное значение имеет полиморфизм С589Т IL-4. В ряде исследований показана ассоциация полиморфизма с развитием ряда заболеваний, таких, как атопическая бронхиальная астма, муковисцидоз, инфаркт миокарда, эндометриоз, болезнь Крона.

Носители подобного гена обладают повышенной склонностью к активации иммунной системы при хирургических вмешательствах, инфекциях, механическом воздействии на ткань (забор яйцеклетки, подсадка зародыша при ЭКО). Наличие мутантного варианта гена предрасполагает к невынашиванию беременности. Кроме того, чаще развиваются осложнения сепсиса и других гнойно-воспалительных заболеваний.

Показания к анализу: предрасположенность к бронхиальной астме, муковисцидоз, болезнь крона, эндометриоз, инфаркт миокарда, невынашивание беременности, подготовка к беременности или ЭКО.

• Мутация фактора некроза опухоли альфа TNF G308A

ФНО – это целое семейство цитокинов, осуществляющих свои функции через соответствующее семейство клеточных рецепторов. Биологические свойства ФНО чрезвычайно разнообразны и зависят от преобладания того или иного цитокина из его семейства. Основными являются: стимуляция продукции ИЛ-1, ИЛ-6 и самого ФНО, стимуляция процессов адгезии, антителообразования В-клетками, индукция колониеобразующих факторов эндотелиальными клетками и фибробластами, костимуляция Т-клеточной активации и ЕК-клеток. Входящие в семейство Fas-лиганд TRAIL индуцируют апоптоз, а лимфотоксины α и β играют важную роль в развитии лимфоидных органов. ФНОα влияет на процессы кроветворения, подавляя эритро-, миело- и лимфопоэз однако, на фоне подавленного кроветворения проявляется стимулирующее действие ФНОα. Индукция апоптоза и клеточной смерти цитокинами семейства ФНО является фундаментальной для использования их в лечении опухолей. Кроме возможности непосредственно вызывать цитолиз, ФНО также усиливает экспрессию на клеточной поверхности антигенов гистосовместимости ΙΙ класса и опухолеассоциированных антигенов, способствуя тем самым развитию более интенсивного иммунного ответа на опухоль.

Мутации в гене TNF передаются по наследству, как и предрасположенность к солидным опухолям, и являются своеобразными маркерами возможности их образования. Полиморфизм гена TNFA ассоциирован с уровнем экспрессии стероидных рецепторов на малигнизированных клетках молочной железы. Присутствие эстрогенового и прогестеронового рецепторов коррелирует с благоприятным прогнозом у больных РМЖ. Как выяснилось, секреция TNFA опосредуется аллельным состоянием гена. Существует корреляция между полиморфизмом гена TNFA и экспрессией стероидных рецепторов у больных РМЖ. Этот факт определяет важное взаимодействие эндокринной и иммунной системы. Действительно, генетическая возможность продуцировать более высокий уровень TNFA иммунными клетками и адипоцитами может регулировать уровень экспрессии прогестеронового рецептора опухолевыми клетками  и, таким образом, влиять на опухолевую прогрессию.

TNFA аллель также связана с повышенным уровнем продукта гена в циркулирующей крови, что является противоопухолевым фактором . Этот цитокин определяет ответ иммунной системы на воспаление, также как и IL-4 он обладает противовоспалительной активностью.

Полиморфизм в позиции -308 в промоторной области  TNFA модифицирует генную экспрессию. Он является фактором риска развития бронхиальной астмы, рака молочной железы, эндометриоза, сахарного диабета 2 типа, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, рака щитовидной железы, невынашивания беременности, аллергии.

Показания к анализу: бронхиальная астма, аллергии, рак молочной железы, эндометриоз, ожирение, сахарный диабет 2 типа, неванашивание беременности, подготовка к ЭКО.

Гены минерального обмена и остеогенеза

• COL1A1 (компонент коллагена 1-го типа) полиморфизмы +1245 G>T,-1997 G>T.

Ген COL1A1 кодирует основной компонент коллагена 1-го типа. Известно как минимум 9 типов молекул коллагена, волокна которых кодируются как минимум 17ю генами. Волокнистый коллаген является основным компонентом хрящевой ткани и входит в состав большинства других соединительных тканей. В исследованиях женщин было показана ассоциация полиморфизма со снижением плотности костной ткани (ПКТ) и увеличением числа остеопоротических переломов. Генотип G/T и T/T чаще встречался у пациентов с тяжелыми формами остеопороза и вертебральными переломами (54%), по сравнению с группой контроля (27%). Относительный риск вертебральных переломов у носителей мутантного аллеля Т составил 2.97.

У носителей варианта Т данного полиморфизма наблюдается нарушение нормального соотношения субъединиц в молекуле коллагена, что приводит к ухудшению его механических свойств. Вследствие этого носители варианта Т, особенно женщины в постменопаузе, гомозиготные по данному варианту, подвержены остеопорозу, костным переломам. Данные исследования демонстрируют, что полиморфизм в гене COLIA1 ассоциирован со снижением ПКТ и может предрасполагать к случайным переломам у женщин в постменопаузный период. Кроме того, мутации в данном гене ассоциированы с развитием незавершенного остеогенеза, синдромом Элерса-Данло и идиопатическим (спонтанным) остеопорозом.

Показания к анализу: Остеопороз в семейном анамнезе.

• VDR (рецептор витамина D) полиморфизмы +61968 T>C, -3731А>G.

Важную роль в прогрессировании остеопороза играют нарушения в метаболизме и снижении чувствительности к витамину D. Вместе с COL1A1 VDR принадлежит ключевая роль в остеогенезе и минеральном обмене. В ряде исследований показана ассоциация полиморфизма VDR с возникновением переломов. Была выявлена ассоциация между увеличением частоты аллеля гена у женщин с впервые зарегистрированными переломами. Аллельный вариант ассоциирован с риском развития остеопороза, возникновением переломов.

Показания к анализу. Остеопороз в семейном анамнезе.