Рассеяный склероз (РС) - неврологическое заболевание поражающее чаще всего людей молодого возраста, частота встречаемости 120 на 100 тыс. В основе РС лежит аутоиммунная агрессия к миелину, с развитием очагов демиелинизации. Для лечения используют в основном высокие дозы гормонов и иммуномодуляторы. Существующие методы позвляют несколько облегчить общее сотояние больного и замедлить прогрессирование болезни.
Клеточная терапия РС была предложена более 10 лет назад и прошла "долгий экспериментальный путь". Первой мишенью клеточной терапии стало конечное звено патогенеза - демиелинизация. Для целей ремиелинизации были предложены различные варианты нейротрансплантации - внутривенное и интрацеребральное введение нейральных стволовых, шванновских, обкладочных (обонятельной зоны) клеток и целых нейросфер. Были получены хорошие результаты на крысах с аутоиммунным энцефаломиелитом (модель РС человека). Наблюдались признаки ремиелинизации и снижения воспаления в ЦНС. Тем не менее, нейротрансплантация при РС "не пошла" в клинику по причине отсутствия ответа на вопрос: "Какой клеточный материал и вариант трансплантации лучший?".
Но основное внимание исследователей было направлено на главное патогенетическое звено заболевания - аутоиммунный компонент. Около 7-10 лет назад были получены первые экспериментальные данные о положительном влиянии трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) на аутоиммунный процесс при моделировании таких заболеваний как ревматоидный артрит, сахарный диабет и рассеянный склероз. Вскоре стало ясно, что оптимальным клеточным материалом для терапии РС на сегодняшний день являются аутологичные ГСК переферической крови. Результаты первых трансплантаций аутологичных ГСК, выделенных из периферической крови, при рассеянном склерозе были впервые опубликованы в 1997 году греческой группой Fassas A [1]. С тех пор, было произведено более 200 трансплантаций в различных центрах Европы и США.
Технология проведения трансплантации ГСК включает следующие компоненты:
- - мобилизация ГСК: препаратами Г-КСФ, ГМ-КСФ, циклофосфамид;
- - очистка трансплантата (селекция CD34(+)-клеток, удаление Т-лимфоцитов);
- - Т-клеточная деплеция (удаление) антитимоцитарным глобулином;
- - иммуносупрессия (миелоабляция) - препаратами: циклофосфамид, бусульфан, этопозид и т.д. или тотальное облучение;
- - реинфузия стволовых клеток.
Весь клинический протокол занимает 7-12 дней.
Некоторые результаты клинических испытаний метода аутотрансплантации стволовых клеток переферической крови больным рассеянным склерозом
| Рабочая группа | Число пациентов | Смерти после трансплантации | Смерти от других причин | Основной результат, примечания |
|---|---|---|---|---|
| Fassas et al. | 35 | 1 | 1 (2 года, гемофилия) | 81% без прогрессирования в течении 5 лет ВП, редукция активности по данным МРТ |
| Kozak et al. | 15 | 0 | 1 (осложнения прогресса РС) | 11 из 15 пациентов стабилизация или улучшение; МРТ отсутвие новых очагов повреждения, но 1 - прогресс |
| EBMT | 85 | 5 | 2 (осложнения прогресса РС) | 78% без прогрессирования в течении 3 лет ВП, редукция активности по данным МРТ |
| Italian coop. | 16 | 0 | 0 | МРТ: уменьшение повреждений, но атрофия прогрессировала |
| Carreras et al. | 15 | 0 | 0 | 12 из 15 пациентов стабилизация или улучшение; МРТ: уменьшение повреждений, но атрофия прогрессировала |
| Burt et al. | 27 | 0 | 2 (осложнения прогресса РС) | Прогресс заболевания чтко зависил от степени начального дисфункционального статуса; МРТ: уменьшение повреждений, но атрофия прогрессировала |
| Openshaw et al. | 5 | 1 | 1 (инфекция, через 9 мес.) | Стабилизация процесса у 4 пациентов из 5; МРТ: исчезновение некоторых повреждений |
| Nash et al. | 25 | 1 | 1 (осложнения прогресса РС) | Прогресс в 27% в течение 3 лет; МРТ: уменьшение повреждений, но у 4 появление новых, атрофия минимальна |
ВП - вторичный прогресс; МРТ - магнитно-резонансная томография
После анализа клинических результатов были сделаны следующие выводы:
1. Терапия аутологичными ГСК безопасна и не вызывает системной токсичностию
2. Терапия ГСК позволяет проводить высокодозную иммуносупрессию, что способствует получению более отчтливого эффекта.
3. Аутологичная трансплантация ГСК подавляет системную воспалительную реакцию, ассоциированную с прогрессом заболевания.
4. Имеется связанная с процедурой летальность, которая составляет 1-1.5%. Это является индикатором строгого и чткого отбора пациентов для терапии.
5. Высокий шанс на положительный ответ к терапии имеют молодые пациенты с низкой степенью нарушения функций, но с быстрым прогрессом заболевания, связанным с системным воспалением и иммунными нарушениями, но не нейродегенерацией.
6. Механизм действия трансплантированных клеток в целом, остатся неясным. Вначале "господствовала" концеция тотальной замены иммунной системы реципиента, после забора клеток и высокодозной химиоабляции всего того, что осталось. Однако, в последнее время исследователи склоняются к более мягкой формулировке посттрансплантационной клеточной иммунорегуляции - "функциональная переустановка иммунной системы" на уровне регуляции.
Окончательно о целесообразности применения метода аутотрансплантации ГСК для терапии РС можно будет говорить после окончания заключительной фазы широких рандомизированных клинических испытаний.
Авторы: Берсенев А.В., Станков Д.С.
Материал предоставлен:
Вопросы и комментарии